dr marcin kowalczyk

RTT powiązano ze zmianami strukturalnymi w mózgu, w tym zmniejszeniem rozmiarów i masy ciała, wraz z wpływem na gęstość neuronów i morfologię komórek (1, 2). Takie nieprawidłowości były często postrzegane jako nieodwracalne; jednakże, przeprowadzono badania mające wykazać, że po wystąpieniu choroby u myszy bez genu, przywrócenie ekspresji MECP2 może uratować większość defektów neurologicznych i poprawić przeżywalność (7). Oznacza to, że objawy związane z utratą Mecp2 można odwrócić, skupiając uwagę na odwracalnych efektach na obwodach nerwowych, a nie na nieodwracalnych skutkach rozwoju. Dyskutowano na temat przyszłych podejść terapii genowej opartych na przywróceniu funkcji MECP2; jednakże biorąc pod uwagę szeroki wpływ MECP2 na regulację struktury chromatyny i ekspresję genów oraz ważną rolę MECP2 w neuronach pomitotycznych, jest mało prawdopodobne, że takie podejście zapewni natychmiastowe rozwiązanie. Zamiast tego, pole zaczęło rozważać zdarzenia sygnalizacyjne, które mogą podlegać wpływowi MECP2. Czynnik neurotroficzny pochodzenia neurotropowego (BDNF) został zidentyfikowany jako cel MECP2, którego poziomy są obniżone w RTT. Eksperymentalne podejścia do podniesienia BDNF złagodziły niektóre objawy (11) i testowano alternatywne podejścia wykorzystujące mimetyki BDNF (12); jednakże, terapeutyczna użyteczność tych mimetyków pozostaje do ustalenia. Poziom insulinopodobnego czynnika wzrostu (IGF-1) jest również zmniejszony u myszy z mutacją Mecp2 (13), a leczenie N-końcowym tripeptydem pochodzącym z IGF-1 ma polepszyć niektóre objawy RTT u tych zwierząt. (13). W rzeczywistości środki te stanowią podstawę badań klinicznych dla tego wskazania (13). W alternatywnym podejściu obejmującym przerzuty do mutagenezy u myszy z mutacją Mecp2, mutacje w epoksydazie skwalenu, enzymie ograniczającym szybkość w biosyntezie cholesterolu, zidentyfikowano jako tłumiące fenotypy związane z RTT. Interesujące jest to, że metabolizm cholesterolu jest zmieniony, a poziom cholesterolu jest podwyższony w mózgach samców myszy Mecp2y / y, co spowodowało testowanie statyn z pozytywnym wpływem na niektóre, ale nie wszystkie, kategorie objawów (14). Utrata funkcji MECP2 została również powiązana z zakłóceniem sygnalizacji poprzez szlak AKT / mTOR (15). Aktywacja tego klasycznego szlaku sygnałowego przez dodanie egzogennych czynników wzrostu lub supresję supresora guza PTEN złagodziła skutki utraty MECP2 w neuronalnych modelach komórkowych, co sugeruje, że mogą być korzystne efekty manipulowania sygnalizacją komórkową w celu promowania syntezy białka (15). Zamiast rozważać RTT pod kątem zmian specyficznych genów kierujących, przyjrzeliśmy się typowym cechom fenotypowym, które mogą sugerować cele terapeutyczne. Zauważyliśmy, że otyłość i oporność na leptynę odnotowano w niektórych modelach myszy (16). Ponadto stwierdzono również oporność na insulinę u niektórych pacjentów z RTT (17). Ponadto otyłość staje się coraz powszechniejszą cechą zaburzeń ze spektrum autyzmu (18). Badaliśmy dalej ten aspekt zaburzeń metabolicznych w RTT i wykazaliśmy, że metabolizm glukozy i sygnalizacja insuliny w mózgu były osłabione u myszy mutujących Mecp2. To zasugerowało nam możliwość odgrywania roli w białkowej fosfatazie tyrozynowej PTP1B, która jest rozpoznawana jako główny regulator metaboliczny, o którym wiadomo, że osłabia zarówno sygnalizację insuliny, jak i leptyny (19). PTP1B hamuje sygnalizację insuliny przez defosforylację. podjednostkę receptora insuliny (IR-a) i substrat receptora insuliny (IRS1) i osłabia sygnalizację leptyny przez działanie na kinazę tyrozynową receptorową leptyny JAK2 (19). W związku z tym negatywnie reguluje dalszy szlak sygnalizacji PI3K / AKT, który jest ważny dla rozwoju i który jest atenuowany w modelach RTT (15, 20). W tym badaniu wykazaliśmy, że gen PTPN1, który koduje PTP1B, był bezpośrednim celem MECP2 i że poziom białka PTP1B był dramatycznie zwiększony u myszy z mutacją Mecp2 i w fibroblastach pochodzących od pacjentów z RTT.
[hasła pokrewne: opiekun osoby starszej, przedszkole nr 9 gdańsk, olx beagle ]