Inhibicja PTP1B sugeruje strategię terapeutyczną dla zespołu Retta

Zespół Retta z zaburzeniami neurologicznymi sprzężonymi z chromosomem X (RTT) ma cechy autystyczne i jest powodowany głównie przez mutacje w regulatorze transkrypcji, białku 2 wiążącym metyl CpG (2 (MECP2). Aktualne opcje leczenia RTT są ograniczone do złagodzenia niektórych objawów neurologicznych; w związku z tym potrzebne są bardziej skuteczne strategie terapeutyczne. Zidentyfikowaliśmy białkową fosfatazę tyrozynową PTP1B jako kandydata terapeutycznego do leczenia RTT. Wykazaliśmy, że gen PTPN1, który koduje PTP1B, był celem MECP2 i że zakłócenie funkcji MECP2 było związane ze zwiększonymi poziomami PTP1B w modelach RTT. Farmakologiczne hamowanie PTP1B złagodziło wpływ rozerwania MECP2 w mysich modelach RTT, w tym poprawę przeżywalności u młodych samców (Mecp2y / y) myszy i poprawę zachowania u samic myszy heterozygotycznych (Mecp2a / +). Wykazaliśmy, że PTP1B był ujemnym regulatorem fosforylacji tyrozynowej kinazy tyrozynowej TRKB, receptora neurotropowego czynnika pochodzenia mózgowego (BDNF). Dlatego podwyższony PTP1B, który towarzyszy zakłóceniu funkcji MECP2 w RTT stanowi barierę dla sygnalizacji BDNF. Hamowanie PTP1B prowadziło do zwiększonej fosforylacji TRKB w mózgu, co zwiększyłoby sygnalizację BDNF. Niniejsze badanie przedstawia PTP1B jako terapeutyczny cel dla RTT oparty na mechanizmach, walidujący unikalną strategię leczenia choroby poprzez modyfikację szlaków transdukcji sygnału małymi cząsteczkami leków. Wprowadzenie Zespół Retta (RTT) jest zaburzeniem neurologicznym, które dotyka około na 10 000 kobiet (1), częstość występowania podobną do mukowiscydozy i choroby Huntingtona. Dziewczynki z RTT rozwijają się normalnie w ciągu pierwszych 6 miesięcy życia, ale potem zaczynają wykazywać szereg zaburzeń neurorozwojowych, w tym trudności w uczeniu się, utratę zdolności motorycznych, stereotypowe ruchy rąk, nieregularne oddychanie i drgawki (1, 2). Chłopcy są poważniej dotknięci i nie mają tendencji do przetrwania w dzieciństwie z powodu encefalopatii (3). Pacjenci z RTT wykazują także deficyty w interakcjach społecznych, cechę przypominającą autyzm. W ponad 95% przypadków, RTT jest powodowana przez mutacje w genie białka 2 wiążącego metyl CpG (2 MECP2), który był pierwszym zidentyfikowanym genem zaburzeń spektrum autyzmu (4). MECP2 jest czynnikiem epigenetycznym, który wiąże się z metylowanym DNA, aby regulować strukturę chromatyny i ekspresję szerokiego zakresu genów w całym genomie (5, 6). Chociaż istnieją rozpoznawalne domeny wiążące metyl CpGa i transkrypcję, MECP2 jest w przeważającej mierze wewnętrznie nieuporządkowanym białkiem, które bierze udział w różnych interakcjach białko-białko i podlega różnym posttranslacyjnym modyfikacjom, z których wszystkie przyczyniają się do jego różnorodności funkcjonalnej (6). Zidentyfikowano setki patogennych mutacji MECP2, z których około połowa jest związana z domeną wiążącą metyl CpGa, skupiając uwagę na jej funkcji jako regulatora ekspresji genów (6). Okazało się, że myszy pozbawione nienaruszonego genu Mecp2 rekapitulują szerokie spektrum fenotypów o podobieństwie do tych występujących u pacjentów z RTT (7. 9). Podobnie jak u ludzi, deficyty są bardziej wyraźne u mężczyzn niż u kobiet, przy czym hemizygotyczne, niedelikatne samce są bardziej dotknięte przez encefalopatię (7). U myszy heterozygotycznych samic (Mecp2a / +) losowa inaktywacja chromosomu X powoduje mozaikową ekspresję MECP2 w mózgu, przy czym niektóre komórki wyrażają mutant, a inne normalny allel, co prawdopodobnie przyczynia się do zmian fenotypowych. Obecnie te szerokie efekty MECP2 stanowią wyzwanie dla rozwoju leków i nie ma terapii modyfikującej przebieg choroby w przypadku RTT; zamiast tego skupiono się na zarządzaniu objawami (1, 10)
[patrz też: operacja kręgosłupa szyjnego, objawy sm, orzechy włoskie kalorie ]