kaszel mokry gorączka

Pokazujemy, że podawanie małocząsteczkowych inhibitorów PTP1B mutantom myszy Mecp2 przywróciło homeostazę glukozy i zwiększyło fosforylację i sygnalizację indukowaną przez insulinę w mózgu. Leczenie inhibitorami PTP1B radykalnie wydłużyło żywotność samców myszy Mecp2y / y i poprawiło wydajność samic myszy Mecp2. / + w testach behawioralnych. Na koniec wykazaliśmy, że PTP1B rozpoznaje TRKB jako bezpośredni substrat i że hamowanie PTP1B skutkuje zwiększoną fosforylacją TRKB w mózgach myszy mutujących Mecp2. Ogólnie rzecz biorąc, w ramach tego badania zatwierdziliśmy PTP1B jako cel interwencji terapeutycznej w RTT, oferując nową strategię leczenia tej choroby poprzez modyfikację szlaków transdukcji sygnału małymi cząsteczkami leków. Wyniki Sygnalizacja insulinowa i metabolizm glukozy zostały osłabione u myszy mutujących Mecp2. Deregulacja metaboliczna wiąże się z szeregiem zaburzeń neurorozwojowych, w tym zespołu RTT. Co ciekawe, wcześniej zauważono, że myszy Mecp2a / y na tle 129S6B6F1 wykazują fenotyp otyłości charakteryzujący się opornością na insulinę i zwiększonym poziomem cholesterolu i triglicerydów w surowicy (21); nie jest jednak jasne, czy zakłócenie funkcji genu Mecp2 powoduje zaburzenie sygnalizacji insuliny. Przeprowadziliśmy testy tolerancji glukozy i insuliny (GTT i ITT) u myszy męskich Mecp2. / Y (P30) i samic myszy Mecp2. / + (P70) w celu zbadania, czy sygnalizacja insuliny została zmieniona w mysich modelach RTT. Zarówno hemizygotyczne samce Mecp2y / y, jak i heterozygotyczne samice myszy Mecp2a / + wykazywały nietolerancję glukozy i usuwały glukozę z mniejszą szybkością niż myszy kontrolne WT (Figura 1A). Ponadto, w przeciwieństwie do myszy WT, poziom glukozy we krwi u myszy Mecp2a / y i Mecp2a / + nie odpowiadał normalnie na podawanie insuliny (Figura 1B). Stwierdziliśmy również, że poziomy insuliny i cholesterolu były wyższe zarówno u myszy Mecp2y / y jak i Mecp2a / + w porównaniu z poziomami w ich odpowiednikach WT (Suplementowa Figura 1, materiał uzupełniający dostępny online z tym artykułem; doi: 10,1172 / JCI80323DS1). Chociaż zaobserwowano nietolerancję glukozy i insuliny zarówno u samców Mecp2y / y, jak i u samic myszy Mecp2a / +, to było ono wyraźniejsze u samców myszy Mecp2p / y, które mogą odzwierciedlać różnicę w poziomach ekspresji MECP2. Rysunek Mysi model zmutowany mutantem 2 wykazywał zaburzenia sygnalizacji insuliny i metabolizm glukozy. (A) Wyniki GTT dla myszy WT i mutantów Mecp2: 4-tygodniowe męskie WT (n = 10) (czarne) lub Mecp2. / Y (n = 10) (szare) myszy podano D-glukozę (2 mg / g BW) i monitorowano poziom glukozy we krwi (lewy panel). Wyniki GTT dla 8-tygodniowej samicy WT (n = 10) (czarna) i myszy Mecp2. / + (N = 10) (szara) są pokazane po prawej stronie. Analizę statystyczną przeprowadzono przy użyciu 2-drożnej ANOVA (** P <0,01, * P <0,05). (B) Wyniki ITT dla myszy WT i mutantów Mecp2: myszom WT (n = 10; czarne) lub Mecp2