muszyński olsztyn

HypoPP z powodu mutacji CaV1.1 jest często związane z miopatią wodniczkową, podczas gdy NaV1,4 HypoPP ma poprzeczne agregaty rurkowe bez znaczących wakuoli. Te różnice specyficzne dla genu choroby występowały również w naszych modelach myszy HypoPP NaV1.4 R669H (22) i CaV1.1 R528H. Dodatkowe porównania w naszych modelach myszy wykazały, że podczas gdy podatność na utratę siły wystąpiła na tym samym poziomie hipokaliemii (poniżej 3 mM dla heterozygot i 4 mM dla homozygot), istniała różnica w podatności określonych mięśni. W przypadku heterozygotycznej myszy NaV1.4 R669H prowokacja 2-mM K + powodowała większy spadek siły w 10 minutach w przypadku samosie (30%) niż w przypadku EDL (20%), podczas gdy u myszy CaV1.1 R528H większe obniżenie nastąpiło w przypadku EDL (30%) niż soleus (15%). Bardziej uderzającą różnicą było to, że mięśnie NaV1.4 R669H miały oscylacje o dużej amplitudzie w szczytowej sile podczas prowokacji hipokalemicznej (Figura 2C w odnośniku 22), które interpretowano jako cykle odzyskiwania i nawracające ataki w ciągu minut, ale nigdy nie były one obserwowane w mięśniu CaV1.1 R528H. Dodatkowe różnice specyficzne dla genu zaobserwowano w 2 mysich modelach, zgodnie z oczekiwaniami z głównych ról funkcjonalnych dla NaV1.4 i CaV1.1 w mięśniach. Włókna myszy NaV1.4 R669H miały zmniejszoną wewnętrzną pobudliwość przypisywaną spadkowi gęstości prądu sodu, podczas gdy włókna CaV1.1 R528H miały normalną pobudliwość. Odwrotnie, włókna CaV1.1 R528H miały upośledzone zależne od napięcia uwalnianie Ca2 + (Figura 8). Patomechanizm ostrych ataków osłabienia w HypoPP R528H. Prawie 3 dekady temu, badania biopsji włókien od pacjentów z HypoPP wykazały, że ekspozycja na niską zewnątrzkomórkową K + spowodowała paradoksalną depolaryzację Vrestu, która dezaktywuje kanały sodowe i czyni włókno nieoptymalnym (3). Wyzwaniem było zidentyfikowanie mechanizmu leżącego u podstaw tego przesunięcia potencjału błonowego i zrozumienie, w jaki sposób jest on wywoływany przez hipokaliemię. Po identyfikacji CACNA1S i SCN4A jako genów choroby HypoPP, było kłopotliwe, że ani blokery kanałów Ca2 + typu L, ani blokery kanałów Na + nie zapobiegły paradoksalnej depolaryzacji w niskim K + (25). Pierwszy mechanistyczny wgląd został zebrany z niezwykłego skupienia 6 z 7 mutacji CaV1.1 i wszystkich 8 mutacji NaV1.4 na resztach argininy w segmentach czujnika napięcia S4 (10, 11, 17). W odpowiedzi na zmiany potencjału błonowego, a-helikalny segment S4 przemieszcza się przez szczelinę kremową lub pory bramkowane do białka kanału (30), a tym samym reguluje otwarcie centralnej pory. Mutacje mutacji w segmentach S4 kanałów KV lub NaV mogą pozwolić na przewodzenie jonów upływowych, powodując anomalny przepływ porów bramkowania (18, 19, 31). Wyciek jest zależny od napięcia, ponieważ ścieżka dostępu jest regulowana przez przesunięcie segmentu S4 (Figura 6C). Ten anomalny wewnętrzny prąd został postawiony hipotezą, że jest przyczyną depolaryzacji Vrestu podczas ataku HypoPP. Rzeczywiście, wszystkie 6 mutacji NaV1.4 HypoPP badanych przez ekspresję w oocytach wspomagało prądy bramkowania, które przewodzą przy potencjale spoczynkowym i są zamykane przez depolaryzację (16, 17, 21). Ponieważ CaV1.1 nie eksprymuje dobrze poza mięśniem, nie można ustalić, czy R528H wspiera prąd pory bramkowania. Badania napięciowe w włóknach HypoPP R528H z biopsji ludzkich wykryły prąd skierowany w hiperpolaryzowane potencjały, które nie występują w normalnych włóknach (24, 25), ale źródło tego wycieku kationów nie zostało określone. Nasze pomiary napięcia w homozygotycznych włóknach R528Hm / m ujawniły zależny od napięcia prąd wewnętrzny aktywowany przez hiperpolaryzację, blokowany przez La3 + i nie blokowany przez tetrodotoksynę (TTX), Ba2 + lub 4-aminopirydynę, zgodny z prądem bramkowania, który jest obecnie homologiczny do zarejestrowane z mutantów HypoPP NaV1.4 eksprymowanych w oocytach (23)
[przypisy: oparzenia pierwsza pomoc, olx bedzin, objawy sm ]