Neoantygeny nowotworowe: budowanie ram dla spersonalizowanej immunoterapii nowotworowej

Obecnie wiadomo, że układ odpornościowy rozpoznaje rozwijające się nowotwory i że terapeutyczne manipulowanie odpornością może indukować regresję guza. Zdolność do wykazywania wyjątkowo trwałych odpowiedzi u niektórych pacjentów przypisywano w części komórkom T, które mogą (a) bezpośrednio zabijać komórki guza, (b) organizować różnorodne przeciwnowotworowe odpowiedzi immunologiczne, (c) przejawiać długotrwałą pamięć oraz (d) wykazują niezwykłą swoistość wobec białek pochodzących z nowotworów. Ta specyfika wynika z fundamentalnych różnic między komórkami nowotworowymi a ich normalnymi odpowiednikami, ponieważ te pierwsze rozwijają mutacje zmieniające białka i przechodzą zmiany epigenetyczne i genetyczne, co powoduje nieprawidłową ekspresję białka. Te zdarzenia mogą prowadzić do tworzenia antygenów nowotworowych. Identyfikacja zmutowanych i nieprawidłowo wyrażanych antygenów auto-nowotworowych była historycznie czasochłonna i pracochłonna. Podczas gdy zmutowane antygeny są zazwyczaj eksprymowane w sposób swoisty dla nowotworu, nienormalnie ekspresjonowane antygeny są często dzielone między rakiem, a zatem w przeszłości były głównym celem terapeutycznych szczepionek przeciw rakowi. Jednakże postępy w sekwencjonowaniu następnej generacji i przewidywaniu epitopów umożliwiają teraz szybką identyfikację zmutowanych neoantygenów nowotworowych. Niniejszy przegląd koncentruje się na omówieniu zmutowanych neoantygenów nowotworowych i ich zastosowaniu w personalizowaniu immunoterapii nowotworów. Wprowadzenie Pomysł, że nowotwory pochodzenia nienawirusowego posiadają unikalne antygeny specyficzne dla nowotworu (TSA) powstały w wyniku prac zgłoszonych w pierwszej połowie XX wieku przez kilka grup, szczególnie tych prowadzonych przez Grossa, Foleya, Prehna i Old a (1. 4). ). Badania te wykazały, że u myszy wsobnych, u których nowotwory wywoływane przez nowotwory zostały wyleczone z nowotworów po resekcji chirurgicznej, były one odporne na późniejsze ponowne skojarzenie z tymi samymi komórkami nowotworowymi, ale nie z innymi odrębnymi komórkami nowotworowymi, nawet tymi pochodzącymi w ten sam sposób z różnych zastępy niebieskie. W następnym ćwierćwieku odkryto role białek MHC w prezentacji antygenów (5, 6), opracowano metody propagowania specyficznych dla antygenu cytolitycznych limfocytów T (CTL) w hodowli (7, 8), i stało się możliwe klonować i ekspresjonować produkty genetyczne przy użyciu technik biologii molekularnej. Razem, te wydarzenia dostarczyły elementów potrzebnych do pierwszej molekularnej identyfikacji TSA. Używając mutagenizowanych form istniejących wcześniej komórek nowotworowych P815, Boon i wsp. Wyodrębnili wysoce immunogenny, nietutorogenny wariant komórek nowotworowych (tum.) I zastosowali metody klonowania ekspresyjnego oparte na CTL, aby wykazać, że odpowiedzialna jest mutacja punktowa w powszechnie wyrażanym białku (P91A). do odrzucenia odpornościowego tych komórek nowotworowych u naiwnych, syngenicznych myszy WT (9). Wkrótce potem Hans Schreiber i współpracownicy wykazali, że zmutowane białka o swoistym guzie mogą również działać jako neoantygeny nowotworowe w zestawie naturalnie powstających, silnie immunogennych, pierwotnie indukowanych UV. Guzów mysich (10, 11). W tym czasie niezależne wysiłki Knutha i Old a oraz grupy Rosenberga zidentyfikowali limfocyty T w krwi obwodowej i guzy pacjentów z czerniakiem, którzy przeważnie reagowali z komórkami czerniaka, ale nie z prawidłowymi komórkami, co sugeruje, że nowotwory u ludzi również posiadały antygeny nowotworowe, których ekspresją był albo nowotwór. swoiste lub wykazywały ograniczoną ekspresję w prawidłowych komórkach (12, 13). W 1991 roku Boon i współpracownicy wykorzystali swoje podejście oparte na komórkach T do klonowania pierwszego ludzkiego antygenu nowotworowego (MAGEA1) (14), a następnie sklonowali szereg różnych ludzkich antygenów nowotworowych, które obejmowały, między innymi, te pochodzące od mutanta swoistego dla guza geny, alternatywnie inicjowane białka, prawidłowe białka, które wykazywały nieprawidłową ekspresję ilościową lub jakościową w komórkach nowotworowych, oraz białka eksprymowane tylko w komórkach zarodkowych i komórkach nowotworowych (15)
[przypisy: omega kleszczów, obliteracja, olej z nasion wiesiołka ]