operacja żylaków na nogach

Przewodność nachylenia dla prądu porów bramkujących w mysich włóknach R528Hm / m wynosiła 28 .s / cm2, co jest równoważne 14 .S / cm2 w stanie heterozygotycznym i ściśle zgadza się z 12 S / cm2 przeciekiem kationowym obserwowanym w ludzkim R528H. włókna (24). Potencjał spoczynkowy włókien mięśniowych jest ustalany z bilansu zewnętrznego prądu KIR i wycieku z kationu wewnętrznego. Udział KIR zmniejsza się, gdy zewnętrzny K + jest obniżany, a symulacje komputerowe wykazały, że dodatkowy prąd skierowany z anomalnego wycieku porów bramkowania jest wystarczający do przytłoczenia KIR, gdy K + spada poniżej 3 mM. W tej sytuacji potencjał spoczynkowy paradoksalnie depolaryzuje do momentu aktywacji opóźnionego prostownika K + przewodności i osiąga nową równowagę prądów skierowanych do wewnątrz i na zewnątrz przy około. 60 mV (11, 23, 24). Inaktywacja kanału sodowego jest znacząca przy ~ 60 mV, a utrata siły wynika ze zmniejszonej pobudliwości, a nawet braku generowania propagowanych potencjałów czynnościowych. Badania na ludzkich włóknach R528H (25, 32) i chronicznie zubożonym w K szczurze modelu HypoPP (33) wykazały zmniejszenie gęstości prądu KIR, które jest dodatkowo zaostrzane przez sygnalizację insulinową. Utrata prądu KIR mogłaby synergistycznie pogorszyć niestabilność potencjału spoczynkowego spowodowanego przez prąd upływu bramek bramkowych (23). Pozostaje ustalić, czy te zmiany w KIR występują u naszych myszy CaV1.1 R528H. Demonstracja bramkowania prądów porowych przeprowadzonych przez kanały mutantów CaV1.1 R528H i NaV1.4 HypoPP zapewnia jednoznaczne wyjaśnienie, w jaki sposób mutacje missens w jednym z 2 kanałów kationów o bardzo różnych rolach w mięśniach szkieletowych mogą zarówno skutkować powszechnym fenotypem HypoPP. Oprócz prądu bramkowania inne wady włókien R528H mogą przyczyniać się do zmniejszenia kurczliwości. Wyraźne zmiany wakuolarne w homozygotycznych włóknach R528Hm / m zakłóciły połączenia trójdźwiękowe i znacznie upośledzone zależne od napięcia uwalnianie Ca2 + (Figura 8). Podczas gdy uwalnianie Ca2 + było tylko nieznacznie upośledzone w heterozygotycznych włóknach R528H + / m, łączna redukcja mioplazmatycznego Ca2 + podczas ciągu wyładowań może być znacząca pod względem funkcjonalnym. Zmiany te mogą przyczyniać się do trwałego osłabienia i nasilać przejściowe ataki hipokalemiczne. Wcześniejsze badania z użyciem FURA-2 i mniej czułych metod optycznych nie wykryły defektów w mioplazmatycznych przejściach Ca2 + w ludzkich włóknach R528H lub miotubach mdg transfekowanych CaV1.1 R528H (34). Zaobserwowano również zmiany w funkcjonowaniu pod względem właściwości przewodzących jony kanałów CaV1.1 R528H. W homozygotycznych włóknach R528Hm / m gęstość prądu zmniejszono do połowy włókna WT i spowolniono kinetykę aktywacji (Figura 6). Względny spadek gęstości prądu jonowego przewyższał obniżenie poziomu ekspresji, co oceniono za pomocą przesunięcia bramkowania, co sugeruje częściowe odłączenie ruchu czujnika napięcia od otwarcia kanału. Podobne zmiany odnotowano wcześniej w badaniach wykorzystujących ludzkie myotuby R528H (14) lub ekspresję heterologiczną w oocytach (35) lub komórkach L (15). Ponieważ mutacja R528H leży w czujniku napięciowym S4, konsekwencją funkcjonalną było początkowo przesunięcie w zależności od napięcia bramkowania. Jednakże, jak zauważono w niniejszym dokumencie, nie ma to wpływu na punkt środkowy napięcia dla aktywacji, przemieszczanie ładunku bramkującego i uwalnianie Ca2 +, co nie miało wpływu na R528H (14, 15, 34, 35). Sposoby Wytwarzanie myszy knockinowych CaV1.1 R528H. Podejście ukierunkowane na geny zastosowano do wprowadzenia homologu ludzkiej mutacji HypoPP CaV1.1 R528H do eksonu 11 mysiego CACNA1S (Figura 1). Wektor docelowy skonstruowano w pGKNeoLoxPDt2 (dar od M. Tallquist, University of Texas Southwestern Medical Center), który zawierał kodon R528H (CGCaCAC), transkrypcyjnie ciche miejsce EcoRV, aby wspomóc genotypowanie przez trawienie restrykcyjne, i 9.2- kb flankująca sekwencja genomowa
[hasła pokrewne: olx bedzin, opiekun osoby starszej, odleżyny leczenie ]