paracetamol a polopiryna s

Dane identyfikują także PTP1B jako krytyczną fosfatazę do osłabienia indukowanej przez BDNF sygnalizacji przez białkową kinazę tyrozynową TRKB. To sugeruje, że w RTT utrata czynnościowa MECP2 powoduje wzrost ekspresji PTP1B, który może następnie służyć jako bariera do przesunięcia równowagi sygnalizacyjnej bardziej w kierunku nieaktywnego stanu TRKB, co skutkuje zaburzeniem sygnalizacji BDNF (Figura 7). Dlatego badanie, po raz pierwszy zgodnie z naszą wiedzą, przedstawia PTP1B jako potencjalny terapeutyczny cel terapeutyczny dla RTT. Figura 7 Model ilustrujący regulowaną przez MECP2 regulację sygnalizacji BDNF / TRKB. MECP2 tłumi ekspresję PTP1B, która wzmacnia indukowaną przez BDNF sygnalizację przez białkową kinazę tyrozynową TRKB. Funkcjonalna utrata MECP2 w RTT powoduje zwiększenie poziomów PTP1B, co osłabia sygnalizację BDNF / TRKB. PTP1B jest rozpoznawany jako antagonista insuliny i sygnalizacja leptyny (19, 45). Ponieważ myszy z mutacją Mecp2 wykazywały cechy oporności na insulinę i leptynę, uważaliśmy, że zwiększenie aktywności PTP1B może mieć znaczenie w przyczynianiu się do zaburzeń homeostazy glukozy, która towarzyszy mutacji Mecp2 w tych modelach RTT. Wycięcie całego organizmu PTP1B wyprodukowało myszy o zwiększonej wrażliwości na insulinę i oporności na otyłość wywołaną dietą wysokotłuszczową (19, 45). Kolejne tkankowe nokauty wykazały, że PTP1B w mózgu odgrywa ważną rolę w kontroli masy ciała i otyłości (45). Jako regulator sygnalizacji w odpowiedzi na leptynę, hormon wytwarzany przez tkankę tłuszczową i wywierający swój fizjologiczny wpływ poprzez sygnały w podwzgórzu kontrolującym apetyt, PTP1B odgrywa kluczową rolę w przyjmowaniu pokarmu i BW (45). Ponadto wykazano, że leptyna ułatwia indukcję długotrwałego wzmacniania poprzez zwiększoną transmisję przez receptor NMDA (46), co sugeruje potencjalną rolę leptyny i PTP1B w uczeniu się i pamięci. Wykazano, że pacjenci z RTT wykazują fenotypy, które są zgodne z nieprawidłową funkcją podwzgórza (16). Ponadto, delecję MECP2 w neuronach wyrażających Sim1 w myszy podwzgórzowej, które wykazywały zwiększoną odpowiedź na stres i nieprawidłowe zachowania społeczne. Ponadto zwierzęta te miały hiperleptemię i wykazywały zwiększone BW i odkładanie tłuszczu w organizmie w związku ze zwiększonym przyjmowaniem pokarmu (16). Ten fenotyp sugeruje klasyczny stan oporności na leptynę, jaki można napotkać w obecności podwyższonego PTP1B, zgodnie z rolą fosfatazy w przyczynianiu się do patogenezy RTT. Co ciekawe, poziom leptyny w osoczu okazał się również znacząco podwyższony u pacjentów z RTT (47, 48), co jest jedną z cech charakterystycznych oporności na leptynę obserwowaną w zaburzeniach metabolicznych. Jednak nie wszyscy pacjenci z podwyższonym stężeniem leptyny byli otyli, co sugeruje, że nagromadzenie leptyny u pacjentów z RTT może być związane z czynnikami innymi niż kontrola masy ciała i otyłość oraz że korygowanie poziomu leptyny w krążeniu może mieć korzystny wpływ na inne aspekty RTT. IR jest szeroko rozpowszechniony w mózgu i jest zaangażowany w kontrolę funkcji synaptycznych i architektury dendrytycznej, co sugeruje rolę w rozwoju i funkcji obwodów neuronowych (49). Wykazano, że zmniejszona sygnalizacja insulinowa w mózgu przyczynia się do upośledzenia uczenia się i pamięci, czego skutkiem są deficyty poznawcze (49, 50). Co ciekawe, PTP1B ulega ekspresji w neuronach hipokampowych, gdzie wykazano, że reguluje zachowanie w uczeniu się (51). Zatem antagonizm sygnalizacji insuliny, który towarzyszyłby warunkom sprzyjającym podwyższonej ekspresji PTP1B, może przyczyniać się do pogorszenia zdolności uczenia się. Niemniej jednak, obserwacja, że środki przeciwcukrzycowe, metformina, rozyglitazon i AICAR przywracają homeostazę glukozy u samców myszy bez mątka Mecp2, ale w przeciwieństwie do inhibitorów PTP1B nie wydłużają życia, sugerowałoby, że wzrost poziomów PTP1B obserwowany u myszy z mutacją Mecp2 powodowałby być związane z tłumieniem innych szlaków sygnałowych oprócz odpowiedzi na insulinę i leptynę. Wykazaliśmy, że PTP1B rozpoznaje TRKB jako bezpośredni substrat i że podwyższona ekspresja PTP1B prowadzi do tłumienia fosforylacji TRKB u myszy z mutacją Mecp2.
[hasła pokrewne: objawy sm, olej z wiesiolka, opiekun osoby starszej ]