Rola podatności genetycznej w sporadycznej ogniskowej segmentowej stwardnienia kłębuszków nerkowych

Ogniskowa segmentowa stwardnienie kłębuszków nerkowych (FSGS) jest zespołem, który obejmuje dysfunkcję podocytów nerki i powoduje przewlekłą chorobę nerek. Wiele czynników, w tym toksyczność chemiczna, zapalenie i infekcja leżą u podstaw FSGS; jednakże zidentyfikowano geny wysoce penetrantowych chorób u niewielkiej części pacjentów z wywiadem rodzinnym w kierunku FSGS. Warianty apolipoproteiny L1 (APOL1) zostały powiązane z FSGS u Afroamerykanów z HIV lub nadciśnieniem tętniczym, wspierając propozycję, że czynniki genetyczne zwiększają wrażliwość FSGS. Tutaj użyliśmy sekwencjonowania, aby zbadać, czy genetyka odgrywa rolę w większości przypadków FSGS, które są zidentyfikowane jako pierwotne lub sporadyczne FSGS i nie mają żadnej znanej przyczyny. Biorąc pod uwagę ograniczoną liczbę potwierdzonych biopsji przypadków z kontrolami dobranymi pod względem etnicznym, opracowaliśmy strategię analityczną, aby zidentyfikować i uszeregować potencjalne geny kandydujące oraz zastosować model zwierzęcy do walidacji. W naszej kohorcie pacjentów zidentyfikowano dziewięć genów podatności na FSGS, a trzy zostały potwierdzone za pomocą wysoko wydajnej metody myszy, którą opracowaliśmy. Konkretnie, wprowadziliśmy specyficzny dla podocytu, indukowalny przez doksycyklinę transaktywator do mysiej zarodkowej linii komórek macierzystych z podatnym na FSGS tłem genetycznym, który pozwala na kierowanie przez shRNA docelowych genów w nerce dorosłej. Nasza analiza wspiera szerszą rolę genetycznej podatności na sporadyczne i rodzinne przypadki FSGS i zapewnia narzędzie do szybkiej oceny potencjalnych genów związanych z FSGS. Wprowadzenie Kłębuszek nerkowy jest wyspecjalizowanym złożem naczyń włosowatych, które wytwarza ultrafiltrat, który po modyfikacji przez system kanalików nerkowych staje się moczem. Choroby kłębuszków często prowadzą do przewlekłej choroby nerek, poważnego problemu opieki zdrowotnej dotykającego od 5% do 10% dorosłej populacji w krajach rozwiniętych (1). Możliwości leczenia są ograniczone, częściowo ze względu na słabe zrozumienie patogenezy choroby kłębuszkowej. Lepszy wgląd w podstawową przyczynę tej choroby da nadzieję na poprawę tej sytuacji. Jednym z najczęstszych zespołów kłębuszkowych jest ogniskowa segmentowa stwardnienie kłębuszków nerkowych (FSGS). Patologiczna zmiana FSGS jest blizną, która rozwija się ogniskowo (w niektórych, ale nie wszystkich kłębuszkach nerkowych) i segmentowo (tylko w części kłębuszków nerkowych). Pierwotnie uważano, że FSGS składa się z wielu różnych zespołów. Należą do nich pierwotna (idiopatyczna) FSGS, która jest prawdopodobnie spowodowana czynnikiem krążącym, oraz wtórna FSGS, która może być spowodowana przez wirusy, leki i mutacje genetyczne. Najbardziej rozpowszechniona forma wtórnego FSGS wynika z hiperfiltracji kłębuszkowej wynikającej z niedopasowania między obciążeniem metabolicznym a zdolnością kłębkową i jest związana z otyłością, niską masą urodzeniową, zmniejszoną masą nerkową i innymi przyczynami. Same mutacje genetyczne mogą wystarczyć do wywołania choroby (mendlowskiej) lub mogą zwiększać podatność na FSGS poprzez wzmocnienie wpływu czynników środowiskowych. Kłębuszek składa się z 3 różnych typów komórek: komórek śródbłonka, komórek mezangialnych i komórek nabłonka zwanych podocytami. Podocyt to niezwykła komórka, która pokrywa zewnętrzną ścianę naczyń włosowatych i łączy się z innymi podocytami, tworząc małe szczeliny, które umożliwiają przepływ płynu i małych substancji rozpuszczonych do przestrzeni moczowej. Jest teraz jasne, że dysfunkcja podocytów jest odpowiedzialna za FSGS, jak również inne choroby kłębuszkowe, takie jak choroba o minimalnej zmianie, błoniasta kłębuszkowatość i wrodzony zespół nerczycowy. Obecne modele sugerują, że zwiększona utrata podocytów jest pierwotną zmianą w FSGS (2-5). W ciągu ostatnich 10 lat różne metody genetyczne zidentyfikowały mutacje w ponad 20 genach podocytów jako przyczynowe lub prowadzące do zwiększonej podatności na FSGS (6, 7)
[więcej w: odleżyny leczenie, oct oka, operacja kręgosłupa szyjnego ]