spirometria bytom

Stosując to podejście, zidentyfikowano dwa neoantygeny o ograniczonym działaniu MHCI H-2Kb .: punktowe mutacje w a-1,3-glukozylotransferazie (Alg8) i lamininie. podjednostka 4 (Lama4). Te prognozy zostały potwierdzone przez następujące obserwacje. Po pierwsze, pierwotne TIL z nowotworów T3 były specyficznie wybarwione tetramerami H-2Kb niosącymi epitopy ALG8 lub LAMA4 (ale nie inne przewidywane epitopy), nagromadzone w nowotworach w sposób zależny od czasu i wytworzone IFN-y. i / lub TNF-a po stymulacji napromieniowanymi splenocytami pulsuje ALG8 lub LAMA4 (ale nie innych przewidywanych epitopów). Po drugie, te same dwa zmutowane epitopy zostały rozpoznane przez sklonowane komórki T z myszy, które odrzuciły mięsaka T3 po traktowaniu anty-PD-1. Po trzecie, ALG8 i LAMA4 wykryto za pomocą spektrometrii masowej związanej z H-2Kb na komórkach mięsaka T3. Po czwarte, szczepionki peptydowe ALG8 lub LAMA4 indukowały odpowiedzi komórek T u naiwnych syngenicznych myszy WT. Po piąte, szczepionki zawierające SLP ALG8 / LAMA4 plus poli I: C, profilaktycznie chronione myszy przeciw późniejszemu prowokacji komórkami nowotworowymi T3 i wywołane terapeutycznie odrzucenie u myszy z ustalonymi nowotworami T3. Co ważne, stopień ochrony terapeutycznej przez skojarzoną szczepionkę neoantygenową SLP był porównywalny z uzyskanym w wyniku terapii blokującej punkt kontrolny (Figura 2). Łącznie badania te ujawniły potencjał terapeutyczny spersonalizowanej immunoterapii nowotworowej opartej na TSA. Rysunek 1: Identyfikacja neoepitopów na podstawie genomiki. Komórki nowotworowe i prawidłowe tkanki poddano cDNA Cap-Seq w celu identyfikacji ekspresjonowanych, niesynonimicznych mutacji somatycznych. Odpowiednie zmutowane epitopy następnie analizowano in silico pod kątem wiązania MHCI. Filtry zastosowano do przetwarzania antygenów, neoepitopów i depretytyzacji hipotetycznych białek. Peptydy odpowiadające przewidywanym epitopom zostały następnie zsyntetyzowane i wykorzystane do identyfikacji zmutowanych komórek T specyficznych względem neoantygenu w świeżo eksplantowanym TIL przy użyciu scyntylatorów opartych na Multimerach MHC lub indukcji cytokin przez stymulację peptydem. Figura 2 Zmutowane peptydy peptydowe neoantygenu indukują efekty terapeutyczne porównywalne z efektami terapii blokującej punkt kontrolny. Krzywe przeżywalności Kaplan-Meier myszy z nowotworem terapeutycznie zaszczepione szczepionką zawierającą poli I: C plus albo ALG8 plus LAMA4 SLP, kontrolują SLP (peptyd HPV), albo bufor (A) lub leczone terapeutycznie mAb do CTLA-4 i / lub immunologiczne punkty kontrolne PD-1 (B). Zaadaptowane za zgodą Nature (nr 77, ryc. 1A i ryc. 2, D i E) Srivastava i jego współpracownicy zaproponowali alternatywną metodę przewidywania opartą wyłącznie na wzmocnieniu wiązania neoepitopu z allelami MHCI, jednocześnie dyskontując mutacje wpływające na wiązanie TCR, które zidentyfikowały unikalne neoepitopy nowotworowe zapewniające ochronę w profilaktycznej szczepionce (86). Co ciekawe, wiele z nich wykazywało powinowactwa wiązania MHCI, które były o rząd wielkości mniejsze niż inne zwalidowane epitopy ograniczone MHCI. Nie jest jasne, w jaki sposób takie słabe epitopy mogą funkcjonować w środowisku terapeutycznym, a do zbadania tego problemu potrzebna jest dodatkowa praca. Neoepitopy MHCII. W wielu mysich modelach nowotworów spontaniczne lub terapeutycznie indukowane odrzucenie guza jest hamowane po zubożeniu komórek T CD4 + lub CD8 + (39, 40, 77). Ponadto obecność swoistych wobec nowotworu przeciwciał IgG u pacjentów z rakiem i myszy z nowotworem sugeruje, że limfocyty T CD4 + odgrywają ważną rolę w odpowiedzi przeciwnowotworowej (87). Stosując humanizowane myszy transgeniczne MHC, Platten i współpracownicy wykazali, że szczepionki SLP zawierające zmutowany epitop MHCII z dehydrogenazy izocytanowej (IDH1, wcześniej zidentyfikowana mutacja u wielu pacjentów z glioblastoma ludzkim) kontrolowały przerastanie guzów myszy zaprojektowanych do ekspresji zmutowanego ludzkiego IDH1 (88)
[podobne: podział grup społecznych, obliteracja, olejek z wiesiołka ]