żukowo laryngolog

Zgodnie z naszą obserwacją, ostatnio wykazano, że sygnalizacja BDNF / TRKB jest wzmacniana w mózgach myszy z nokautem PTP1B (52). Jest to potencjalnie ważne, ponieważ BDNF jest również rozpoznawany jako cel MECP2 (42), co implikuje to w etiologii RTT, a sygnalizacja BDNF ma zasadnicze znaczenie dla różnych procesów neuronalnych, takich jak przeżycie komórek, wzrost neurytów, regulacja hamowania. – równowaga emocjonalna, regulacja powstawania synaps, stabilizacja i wzmacnianie. Sygnalizacja BDNF jest inicjowana, gdy czynnik neurotroficzny wiąże się z białkową kinazą tyrozynową TRKB, której aktywacja inicjuje ważne odpowiedzi sygnalizacyjne (53). Z jednej strony aktywacja TRKB i fosforylacja tyrozyny zapewniają miejsce dokowania białka SHC rusztowania, które pośredniczy w aktywacji szlaków sygnałowych RAS / ERK i PI3K / AKT. Z drugiej strony aktywacja TRKB rekrutuje fosfolipazę-C. (PLC.), Który prowadzi do mobilizacji magazynów Ca2 + i aktywacji CaMKII i kończy się aktywacją maszyny transkrypcyjnej zainicjowanej przez białko wiążące element odpowiedzi cAMP z receptorem cAMP (CREB). Zatem sygnalizacja BDNF przez TRKB reguluje transkrypcję przez pośredniczenie w translokacji CREB, translacji białka poprzez aktywację szlaku sygnałowego AKT / mTOR, a także mitogenną sygnalizację przez szlak sygnalizacji RAS / MAPK (54). Byłoby to zgodne z ważną rolą PTP1B w wielu kontekstach sygnalizacyjnych. Chociaż RTT jest zaburzeniem monogenowym powodowanym głównie przez mutacje powodujące utratę funkcji w MECP2, istnieje szeroki zakres fenotypów związanych z niezliczonymi funkcjami MECP2. Poszukiwanie cech fenotypowych wspólnych u pacjentów z RTT i modelami myszy pokazało znaczenie zmian metabolicznych, w tym zaburzenia funkcji mitochondriów (55) i nieprawidłowej regulacji metabolizmu cholesterolu (14). Interesujące jest to, że myszy pozbawione PTP1B z powodu ukierunkowanego rozerwania genu Ptpn1 wykazują pozytywny profil lipidowy z obniżonymi krążącymi triglicerydami i cholesterolem, nawet w warunkach wysokotłuszczowej diety. W związku z tym kuszące jest przypuszczenie, że metaboliczne efekty farmakologicznego hamowania PTP1B mogą również pomóc w złagodzeniu tych ogólnych objawów związanych z patologią RTT. Obecne strategie terapeutyczne w leczeniu RTT w dużej mierze skupiały się na szlakach sygnałowych BDNF i IGF-1, z perspektywy prób zwiększenia poziomów czynników wzrostu i przywrócenia w ten sposób normalnej odpowiedzi sygnalizacyjnej (11, 13). Nasze dane sugerują, że podejście z innej, ale komplementarnej perspektywy może być bardziej korzystne. Chociaż zgłaszano zmniejszone poziomy BDNF w mysich modelach RTT, nasze dane wskazują, że pozostają znaczne ilości neurotrofiny; w rzeczywistości, zmutowane myszy Mecp2 badane w tym badaniu utrzymują BDNF na poziomie 60% do 70% poziomów WT. Jest to dodatkowo potwierdzone przez 2 raporty, które pokazują, że poziomy BDNF w płynie mózgowo-rdzeniowym lub w surowicy pacjentów z RTT są porównywalne do poziomów u osób nie dotkniętych chorobą (56, 57). Dlatego nasze dane sugerują, że oporność BDNF i supresja sygnału odpowiedzi na BDNF, ze względu na podwyższony poziom hamującej fosfatazy PTP1B, może być ważnym czynnikiem przyczyniającym się do etiologii RTT. W związku z tym obecne strategie mające na celu dostarczenie wyższych poziomów bodźca czynnika wzrostu są mało prawdopodobne, aby były skuteczne ze względu na ich niezdolność do pokonania bariery podwyższonego PTP1B. Jest to porównywalne z sytuacją w cukrzycy (oporność na insulinę) i otyłością (oporność na leptynę), dla których PTP1B jest zwalidowanym celem terapeutycznym. Lepszym rozwiązaniem może być złagodzenie hamującego ograniczenia w systemie przez zmniejszenie aktywności PTP1B za pomocą inhibitora małej cząsteczki, co pozwoliłoby komórce na skuteczniejszą odpowiedź na dostępnych agonistów. Co ciekawe, gdy genetycznie zdefiniowane geny kandydujące do autyzmu zostały usunięte i przeprowadzono analizę transkryptomiczną, zaobserwowano, że miały one wpływ na wspólne szlaki sygnalizacji (58)
[podobne: olx bedzin, odleżyny leczenie, objawy grzybicy pochwy ]